祝賀無錫貝塔提供碳14同位素標記服務的圣和藥業SH-1028新藥
發布時間：
2019-08-01
祝賀無錫貝塔提供碳14同位素標記服務的圣和藥業SH-1028新藥
進入II期臨床試驗
2019年7月12日，南京圣和藥業股份有限公司在其微信公號上發出《招募患者：SH-1028片在非小細胞肺癌患者中的II期臨床試驗》，標志著圣和藥業研發的SH-1028新藥即將進入II期臨床試驗，以評估有效性并確定II期臨床試驗推薦劑量。
2018年9月，無錫貝塔醫藥科技有限公司與南京圣和藥業股份有限公司簽訂《技術開發合同》，為圣和藥業開發的創新藥物SH-1028新藥化合物提供碳14（C14）同位素標記服務。合同簽訂后，無錫貝塔迅速組織實驗員隊伍加班加點，在不到12周內提前圓滿完成了C14標記合成任務，放化純度、化學純度、手性純度、比活度、質譜和NMR數據等均符合政策法規要求。合成 [C14]SH-1028，是完成該創新藥物體內吸收、分布、代謝動力學研究的重要部分。此后，無錫貝塔將同位素標記樣品運至圣和藥業指定的國內第三方藥代動力學研究機構進行后續研究。
C14同位素標記，是指用C14同位素作為一種標記示蹤，制成含有C14的標記化合物代替原來的非標記化合物。利用C14放射性同位素不斷釋放軟貝塔射線的核物理性質，隨時追蹤該化合物在體內或體外的位置、數量及其轉變等。相當于給目標分子化合物裝上了導航定位系統，便于做動物實驗、人體臨床實驗時進行定位追蹤。放射性示蹤法可以測到10-14-10-18克水平，即可以從1015個非放射性原子中檢測出1個放射性原子，比目前較敏感的重量分析天平還要敏感107-108倍，而迄今最準確的化學分析法很難測定到10-12克水平。對組織器官的定位準確度可達細胞水平、亞細胞水平乃至分子水平。
原國家食品藥品監督管理局2014年5月發布的《藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則》規定：
“應用放射性同位素標記技術進行藥物非臨床藥代動力學研究。新藥研發過程中，了解候選藥物在人體和用于毒理和藥效研究的動物體內的變化情況至關重要。因此，在新藥研發不同階段必須進行各種體內、體外藥代試驗以闡明候選藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）等性質。盡管液質聯用技術已大量應用于這些試驗，但放射性同位素標記技術仍被廣泛使用。”
“低能量放射性同位素（如C14、H3）標記化合物應用于藥代動力學研究，因其生物界背景值很低因而檢測容易且靈敏、半衰期較長而不需根據放射性半衰期校正試驗結果、可定量分析候選藥物產生的代謝產物而不需知道它們的結構、產生的非離子化β-射線能量極低而不需特殊防護，被證明為一種安全有效的特殊技術，其結果簡單、明了、可靠，目前在多數情況下尚無別的取代方法。”
“小分子化學藥物ADME研究中常用的低能量放射性同位素為碳-14（C14）和氚（H3）。C14標記最為常用，其生物界背景低，生物學幾乎無同位素效應而影響代謝，極少發生同位素交換，靈敏度較H3高而容易定量。體內試驗除非C14標記非常困難或根本無法標記、給藥劑量極低需很高的比活性時才選用H3標記。”
近年來，無錫貝塔醫藥科技有限公司攻克了數十種C14標記關鍵中間體化合物制備技術，致力于用C14等同位素標記技術，為中國藥企研發新藥提供技術支持，提供比送到國外標記費用更低、效率更高、溝通交流更為方便的優質服務，滿足并超越客戶需求，幫助中國藥企降低原創新藥的研發成本，提高研發效率，為人類健康事業添磚加瓦貢獻力量。
附：
【招募患者】SH-1028片對局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者
的安全性和有效性的多中心、開放的II期臨床研究
（摘自圣和藥業微信公眾號）
1.試驗藥物簡介
SH-1028片是第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）藥物。本試驗適應癥是EGFR-T790M突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2.試驗目的
?。。在劑量探索階段，評價不同給藥劑量的SH-1028片治療EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的有效性，確定II期臨床試驗推薦劑量（RP2D）；
?。。在擴大樣本量的有效性評估階段，基于客觀緩解率（ORR）評價SH-1028片對EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌受試者的有效性。
3.試驗設計
試驗分期：II期
設計類型：單臂試驗
隨機化：非隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國內多中心
試驗人數：300例
4. 入選標準
1) 年齡18歲（含邊界值）以上，性別不限；
2) 經組織學或細胞學確診的轉移性或不能進行根治性手術的局部晚期、復發的非小細胞肺癌患者；
3) 對于初診（確診后未接受過任何系統性治療或既往手術治療后復發，對于接受過局部治療的患者，如果局部治療范圍內的病灶為非靶病灶，患者可以參加研究）的非小細胞肺癌患者，須經過組織/細胞學樣本檢測確認有與EGFR-TKI敏感性相關的EGFR突變（如E19del、L858R、L861Q、G719X等或雙突變）（此條僅適用于Part B的初診患者）；
4) 對于有EGFR-TKI的敏感突變且既往接受過第一、二代EGFR-TKI（例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼等）持續治療后有疾病進展，或依據Jackman標準，臨床曾獲益于第一、二代EGFR-TKI治療（PR/CR，或SD持續≥6個月）的患者，須有EGFR-T790M突變（組織/細胞學樣本檢測確認），既往治療線數可以超過1線（原發性T790M突變陽性患者要求在檢測取樣前未接受過EGFR靶向治療）（此條適用于Part A和Part B中的EGFR-T790M陽性患者）；
5) ECOG評分為0-2，預期壽命至少為3個月；
6) 根據RECIST 1.1實體腫瘤療效評價標準，患者至少有1個可測量病灶，滿足下列要求：既往未經過照射，并且可以準確測量，基線期最長徑≥10mm（如果是淋巴結，要求短徑≥15mm），選擇的測量方法應可以進行準確重復測量，可以是計算機斷層掃描（CT）或磁共振掃描（MRI）；
7) 骨髓儲備或器官功能正常，需達到下列實驗室檢測值：中性粒細胞絕對計數≥1.5×109/L；血小板計數≥100×109/L；血紅蛋白≥90g/L；若無肝轉移，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≤2.5倍正常值上限（ULN），若有肝轉移，ALT≤5倍ULN；若無肝轉移，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）≤2.5倍ULN，若有肝轉移，AST≤5倍ULN；若無肝轉移，總膽紅素≤1.5倍ULN，若有明確的Gilbert綜合癥（非結合型高膽紅素血癥）或肝轉移，總膽紅素≤3倍ULN；肌酐≤1.5倍ULN，當肌酐＞1.5倍ULN時，需要檢查肌酐清除率進行確認，肌酐清除率需≥50ml/min（實測值，或者Cockcroft-Gault公式計算值）；
8) 有生育可能女性受試者應愿意在試驗期及末次用藥結束后6個月內采用有效避孕措施，并在治療開始前妊娠試驗為陰性；
9) 男性受試者愿意在試驗期及末次用藥結束后6個月內采取有效避孕措施；
10) 1個月內未參加過其他藥物臨床試驗；
11) 在試驗開始前對本試驗知情，并自愿在知情同意書簽署姓名簽名和日期。
5. 排除標準
1)從EGFR-TKI治療到研究治療首次給藥，時間不超過8天或5個半衰期（取時間較長者）；
2)首次給藥前21天內接受過任何化療藥物或免疫治療，或首次給藥前14天內，使用過除EGFR-TKI以外的靶向治療、內分泌治療等抗腫瘤治療；
3)曾使用過奧希替尼或其它第三代EGFR-TKI類藥物（如CO-1686，艾維替尼，艾氟替尼，HS-10296等）或其原料藥、仿制藥；
4)研究治療首次給藥前4周內進行過重大手術；
5)研究治療首次給藥前1周內進行限制照射范圍的姑息性放療；研究治療首次給藥前的4周內對30%以上骨髓進行放療，或者開展過大面積射野放療；
6)患者目前正在使用（或者不能在首次服用試驗藥物前至少1周停藥）已知為CYP3A4強效抑制劑或誘導劑的藥物或草藥補充劑；
7)在4周內使用過大劑量糖皮質激素（強的松＞10mg/天或等效劑量）或其它免疫抑制劑；
8)在開始研究治療時，既往治療的未恢復毒性超過CTCAE 1級（脫發除外，既往鉑類治療相關神經病變可放寬到2級）；
9)脊髓壓迫、腦膜轉移或腦轉移（無癥狀或病情穩定或研究治療開始前不需要使用類固醇、抗驚厥或甘露醇藥物治療滿4周者除外）；
10)有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的臨床依據，例如研究者認為會影響患者對研究方案依從性的未控制高血壓，活動性易出血體質，不能控制的胸腹腔積液，其他嚴重的精神、神經、心血管、呼吸等系統疾病；
11)活動性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及梅毒感染（HCV-Ab陽性但HCV-RNA≤檢測單位正常值上限、HBsAg陽性但HBV-DNA ≤檢測單位正常值上限可以入組）；
12)符合下列任一心臟標準：在靜息狀態下，3次心電圖（ECG）檢查得出的平均校正QT間期（QTc）>470msec。各種有臨床意義的心律、傳導、靜息ECG形態異常，例如完全性左束支傳導阻滯，III度傳導阻滯，II度傳導阻滯，PR間期>250msec；可能增加QTc延長風險或心律失常事件風險的各種因素，例如心力衰竭，低鉀血癥，先天性長QT綜合癥，家族史中一級親屬有長QT綜合征或不到40歲就不明原因猝死，可能延長QT間期的各種合并用藥；
13)有間質性肺病病史、藥物性間質性肺病病史、需要類固醇治療的放射性肺炎病史或有臨床活動性間質性肺病的任何證據；
14)在五年內患有任何其它惡性腫瘤（臨床治愈的宮頸原位癌、基底細胞或鱗狀上皮細胞皮膚癌除外）；
15)任何臨床上嚴重的胃腸道功能異常，可能影響研究藥物的攝入、轉運或吸收，例如無法口服藥物，難以控制的惡心和嘔吐，大面積胃腸道切除史，未經治愈的反復腹瀉、萎縮性胃炎（發病年齡小于60歲）、未經治愈嚴重的胃部疾病、克羅恩病，潰瘍性結腸炎；
16)已知對SH-1028 結構類似化合物或SH-1028片制劑處方中的任何組分（如乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂、歐巴代）過敏者；
17)處于哺乳期的女性；
18)研究者判定受試者存在任何臨床或實驗室檢查異常或其他原因而不適合參加研究。
6.研究者信息
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機構名稱 |
主要研究者 |
省市 |
聯系人/電話 |
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上海市肺科醫院 |
周彩存 |
上海 |
朱頔 17821984436 |
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南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 |
苗立云 |
江蘇 南京 |
夏倩 15251826757 |
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河南省腫瘤醫院 （呼吸科） |
馬智勇、 王慧娟 |
河南 鄭州 |
于丹丹 15137335292 |
|
河南省腫瘤醫院 (中西醫結合科) |
劉懷民 |
河南 鄭州 |
尚萬珍 15837350981 |
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皖南醫學院 弋磯山醫院 |
陸志偉、沈杰 |
安徽 蕪湖 |
潘婷 15665477091 |
|
蚌埠醫學院 第一附屬醫院 |
畢明宏、李偉 |
安徽 蚌埠 |
邵中換/劉冰婕
19942525292/ |
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